第一型多發性神經纖維瘤病症的分子遺傳學研究 

第一型多發性神經纖維瘤病症是一種常見的体顯性遺傳的皮膚疾病，廣見於各種民族。它的突變機率在人類基因突變的疾病中算是相當高的一個，大約一半的病人是全新的偶發突變，發生突變的機率高於其他基因一百倍以上。此病症的基因突變以及相關的臨床表徵，變化很多，已經被外國學者研究得相當多，但是目前為止，大部份的突變都不相同，即使同一個家族的罹病成員的突變也不盡然完全一樣。有學者試著研究臨床症狀與突變的大小的相關性，但是仍然未找出一個規則，所以它的分子診斷不容易。它的疾病基因相當大，共三十五萬個鹼基，有六十個外插子及至少三個以上選擇轉錄，要偵測它的突變位置更加困難。一共有五百多種的突變巳經被找出，其中包括基因缺失、插入、氨基酸取代、提早轉譯停止、剪切位置突變、大段染色体重組等。通常每一個家族有自己特定的突變，只有少數突變是共通於少數病人。由於此神經纖維瘤病症也是偶見於本地日常皮膚科的門診病人中，為了要對台灣地區的這個疾病有所了解，我們利用現今進步的分子遺傳醫學的技術來進行研究。 

多發性神經纖維瘤病症是以多發的咖啡斑及神經纖維瘤為主要臨床表現的一種病症。臨床診斷條件包括：六個以上且大小一點五公分以上的咖啡斑、腋下雀斑、胯下雀斑、鞏膜力許顆粒（Lisch  nodules）、神經纖維瘤、皮下腫瘤、家族病史、中樞神經的腫瘤、假關節等。一歲以下的偶發病人有一半仍不符合美國國家衛生院的診斷條件，但是八歲以後百分之九十五的病人就符合診斷條件，到了二十歲則全部符合診斷條件。按美國國家衛生院的診斷條件，咖啡斑是最先出現，接著腋下雀斑，再來是鞏膜力許顆粒，最後才是神經纖維瘤。因為外觀上的異樣，對病人及其家族成員的心理產生劇大的影響。 

這個基因產生的蛋白，表現在幾乎所有的人体組織，它有腫瘤抑制的功能，若腫瘤抑制的功能喪失，再加上体細胞的另一個對偶基因也突變，就會有腫瘤的生成，這種病人的神經纖維瘤就是這樣產生。但是，除了典型的腫瘤抑制基因的突變外，應該再包含轉錄之後的基因表現的調控失常，才可能因為這個調控失常而導致很多臨床表現的差異性。 

我們總共檢查了七個病患，二位有家族史，五位為偶發病例，其中有三個被檢測到有突變產生，一位有家族史，兩位為偶發病例。臨床上的表現均符合美國國家衛生院的診斷條件，但是目前為止並沒有發生惡性腫瘤或重大的疾病，在徵求病人及家屬同意後，予以收集血液檢体，加以研究。三個台灣病人中找到四種全新的突變，這四種突變其中三種經進一步研究証實可以導致其蛋白的主要腫瘤抑制功能喪失，而可能導致疾病產生。 

我們針對台灣的病人所做的研究只是一個開端，要了解國人的這個疾病，還需要更多的案例來研究。由於這是一個高突變率的疾病基因，有百分之五十的機會是一個全新的突變，而突變的基因又會藉由生育，有一半的機率再傳給下一代，研究這種高突變率的疾病有助於了解基因突變的各種可能的原因及機轉。現在自動定序儀非常進步，效率很高，擬將這個疾病的基因體及表現基因作序列分析，可以有一個全貌，使方法制度化，以利提早診斷，並提供病人這方面的遺傳諮詢。 
　 
台北榮民總醫院皮膚部  劉明真主治醫師